「ゴーストバスターズ」の正統な続編「ゴーストバスターズ／アフターライフ」（2021年）から3年、コロンビア・ピクチャーズ100周年、『ゴーストバスターズ』シリーズ誕生から40周年の節目に誕生した本作。「モンスター・ハウス」（06年）、「ポルターガイスト」（15年）を手がけたギル・キーナンが監督・脚本を務め、製作・脚本は、ゴーストバスターズの生みの親である故アイバン・ライトマン監督の息子で、前作「ゴーストバスターズ／アフターライフ」で監督・脚本を務めたジェイソン・ライトマンが手がけた。前作の公開後に他界したアイバン・ライトマンも、プロデューサーの1人として本作に名前を残している。

新生バスターズは、初代ゴーストバスターズの一員だったイゴン・スペングラー博士の遺志を継いだ孫のフィービー（マッケナ・グレイス）やトレヴァー（フィン・ウルフハード）、ママのキャリー（キャリー・クーン）、そしてママの恋人で元教師のゲイリー（ポール・ラッド）を加えたスペングラー家が前作に続いて登場。さらに、80年代版の元祖ゴーストバスターズメンバーである初代バスターズのピーター・ベンクマン博士（ビル・マーレイ）やレイモンド・スタンツ博士（ダン・エイクロイド）、ウィンストン・ゼドモア（アーニー・ハドソン）や、元受付嬢だったジャニーン（アニー・ポッツ）も参戦する。

真夏のニューヨーク。ゴーストバスターズとして活動するスペングラー家は、謎の男によってオカルト鑑定店へ持ち込まれた先祖代々伝わるという骨董品に、全てを一瞬で凍らせる史上最強ゴースト「ガラッカ」が封印されていることを突き止める。しかし、手下のゴーストたちの策略によってガラッカが封印から解き放たれてしまった。ガラッカの氷のパワーで、氷河期さながらの氷の世界に変えられてしまったニューヨークの街。果たして、ガラッカの真の目的とは何なのか。謎の男とは一体何者なのか。